Povestea eroului cu chitară, El Mariachi, continuă cu o nouă aventură în "Once Upon A Time in Mexico". O aventură pe fundalul unei revoluții, în vremuri de răzbunare și lăcomie atroce. Rănit, hăituit și înspăimântat de o tragedie, El Mariachi s-a retras în liniște, departe de lume. E forțat să iasă din ascunzatoare atunci când Sands (Johnny Depp), un agent CIA corupt, îl recrutează pentru a dejuca un complot ce-l vizează pe președintele Mexicului. De această dată "răii" sunt cei din Cartelul lui Barillo (Willem Dafoe).
Pe lângă angajament, El Mariachi are propriile motive să se întoarcă, ce țin de răzbunare. El Mariachi revine, alături de doi prieteni, Lorenzo (Enrique Iglesias) și Fideo (Marco Leonardi), iar legenda lui atinge noi culmi de pasiune și aventură palpitantă.